Deyarli 50 yil davomida shifokorlar sulfanilamidli dori-darmonlarni 2-toifa diabet kasalligini davolash uchun ishlatadilar, garchi ularning shakarni pasaytiradigan mexanizmi juda murakkab bo'lsa-da.
Sulfanamid guruhining tayyorgarligi asosan oshqozon osti bezining beta hujayralariga ta'sir qiladi va shu bilan insulin asosiy va prandial ishlab chiqarishni kuchaytiradi.
Sulfanilamid preparatlari kichik oshqozon osti bezi ta'siriga ega. Shu bilan birga, sulfanilamidlar bilan terapiya davomida uzoq muddatli glisemik kuzatuv:
- jigar tomonidan ortiqcha glyukoza ishlab chiqarishni kamaytiradi;
- ovqatni qabul qilishda sekretor insulin reaktsiyasini yaxshilaydi;
- insulinning mushaklarga va yog 'to'qimalariga ta'sirini yaxshilaydi.
Sulfanilamidlar birinchi avlod dorilariga (ular hozirda Rossiyada qo'llanilmaydi) va ikkinchi avlod dorilariga bo'lingan, ro'yxat quyidagicha:
- glipizid
- gliklazid
- glisidon
- glibenklamid,
diabetni davolashda asosiy guruh bo'lish.
Sulfanamid guruhi glimepiridining o'ziga xos xususiyatlari tufayli uchinchi avlod shakarni kamaytiruvchi moddalarga kiradi.
Ta'sir mexanizmi
Shakar darajasini pasaytirishga yordam beradigan sulfanilamid guruhidagi dorilarning ta'sir qilish mexanizmi beta hujayraning plazma membranasida ATPga sezgir kaliy kanallari tomonidan tartibga solinadigan insulin sekretsiyasini rag'batlantirishga asoslangan.
ATPga sezgir kaliy kanallari 2 ta bo'linishdan iborat. Ushbu bo'linmalarning birida sulfanilamid retseptorlari mavjud, ikkinchisi to'g'ridan-to'g'ri kanaldan iborat. Beta-hujayralar funktsiyasi ma'lum darajada saqlanib qolgan 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarda retseptor sulfanilamidni bog'laydi, bu esa ATPga sezgir kaliy kanalining yopilishiga olib keladi.
Natijada, kaliy beta hujayralar ichida to'planib, keyinchalik depolarizatsiya qilinadi, bu esa beta hujayraga kaltsiyning kirib kelishiga yordam beradi. Beta-hujayralar ichidagi kaltsiy miqdorining ko'payishi insulin granulalarini ular bilan birlashtirilgan hujayraning sitoplazmatik membranasiga tashishni faollashtiradi va hujayralararo bo'shliq insulin bilan to'ldiriladi.
Shuni ta'kidlash kerakki, sekretogenlar tomonidan insulin sekretsiyasini rag'batlantirish qondagi glyukoza darajasiga bog'liq emas va plazma insulin kontsentratsiyasining ortishi postprandial va ro'za tutadigan glikemiyaning pasayishiga olib keladi.
Bunday holda, sulfanilamid sekretenlari-HbA1 aniq shakarni kamaytiruvchi ta'sirga ega, shakarning pasayishi 1-2% ga kamayadi. Sulfanelamid bo'lmagan dorilar bilan davolanganda shakar faqat 0,5-1% ga kamayadi. Bu ikkinchisining juda tez yakunlanishi bilan bog'liq.
Sulfanilamid preparatlari uzoq insulinga bog'liq bo'lgan to'qimalarga va jigarga ba'zi pankreatik ta'sir ko'rsatadi. Ammo giperglikemiyani pasaytirishga yordam beradigan aniq ta'sir mexanizmlari bugungi kunga qadar o'rnatilmagan.
Ehtimol, portal jigar tizimidagi gormon-insulin sekretsiyasini sulfanilamid giperstimulyatsiyasi insulinning jigarga ta'sirini kuchaytiradi va ro'za tutuvchi giperglikemiyani kamaytiradi.
Glikemiyani normallashtirish glyukoza toksikligini pasaytiradi va shu bilan insulinga bog'liq to'qimalarning (adipoz, mushak) periferiyasida joylashgan insulin sezgirligini oshiradi.
2-toifa diabet kasalligidagi sulfanilamid gliklazidi insulin sekretsiyasining buzilgan birinchi (3-5 min) fazasini tiklaydi, bu esa o'z navbatida 2-toifa diabetga xos bo'lgan ikkinchi uzoq fazaning buzilishlarini (1-2 soat) yaxshilaydi.
Oltingugurt dorilarining farmakokinetikasi adsorbtsiya, metabolizm va ekskretsiya darajasi bo'yicha farqlanadi. Ikkinchi va uchinchi avlodlar ro'yxatidagi dorilar faol plazma oqsillari bilan bog'lanmagan, bu ularni birinchi avlod ro'yxatidagi giyohvand moddalardan ajratib turadi.
Barcha sulfanilamid preparatlari deyarli to'qimalar tomonidan so'riladi. Shu bilan birga, ularning ta'sirining boshlanishi va davomiyligi preparatning formulasi bilan belgilanadigan individual farmakokinetik xususiyatlariga bog'liq.
Ko'pgina sulfat dorilar nisbatan qisqa umrga ega, asosan 4-10 soat davom etadi. Sulfanilamidlarning aksariyati ikki marta qabul qilinganida samarali bo'ladi, qon aylanish davrining qisqa bo'lishiga qaramay, ehtimol to'qima darajasida beta hujayralarida ularning yo'q qilinishi qonga qaraganda ancha past.
Gliklazid sulfanilamid preparati uzoq vaqt davomida mavjud bo'lib, 24 soat davomida (diabeton MB) plazma tarkibida yuqori konsentratsiyani ta'minlaydi. Jigarda sulfat dorilarining katta ro'yxati buziladi va ularning metabolitlari qisman buyraklar va qisman oshqozon-ichak trakti tomonidan chiqariladi.
Dozalash va davolash rejimlari
Odatda, sulfanilamidlar bilan davolash minimal dozadan boshlanadi va istalgan effekt paydo bo'lgunga qadar 4-7 kun oralig'ida oshiriladi. Ratsionga qat'iy rioya qiladigan va vaznni kamaytirishga intiladigan bemorlar sulfanilamidlarning dozasini kamaytirishi yoki umuman tark etishi mumkin.
Shunga qaramay, oz miqdordagi sulfanilamiddan foydalanish uzoq vaqt davomida glyukoza darajasini saqlab turishga imkon beradi.
Ko'pgina bemorlar maksimal dozaning 1/3, 1/2 qismini ishlatganda istalgan glisemik darajalariga etishadilar. Ammo agar sulfanilamidlar bilan davolash paytida kerakli glyukoza kontsentratsiyasi yuzaga kelmagan bo'lsa, unda dorilar insulin bo'lmagan gipoglikemik vositalar yoki insulin bilan birlashtiriladi.
Sulfanamidlarni tanlashda bir nechta omillarni hisobga olish kerak:
- harakatning boshlanishi va davomiyligi;
- kuch;
- metabolizmning tabiati;
- salbiy reaktsiyalar.
Sulfanamidning ta'sir qilish mexanizmi uning sulfanilamid retseptorlari bilan bog'liqlik darajasiga bog'liq. Shu munosabat bilan gliklazid, glimepirid, glibenclamid eng samarali va faol deb tan olingan.
Shunisi e'tiborga loyiqki, sulfanilamid preparatlari turli to'qimalar va tomirlardagi kaltsiy kanallarining ishlashiga ta'sir qiladi, bu esa tomirlarning tomirlanish mexanizmiga ta'sir qiladi. Ushbu jarayon klinik jihatdan ahamiyatlimi yoki yo'qligi hali ham noma'lum.
Agar sulfanilamidlar ro'yxatiga kiritilgan dorilarning samaradorligi etarli bo'lmasa, siz ularning kombinatsiyasini har qanday shakarni kamaytiradigan moddalar bilan ishlatishingiz mumkin. Istisno sektrogenlar - meglitinidlar bo'lib, ular sulfanilamid retseptorlari bilan bog'lanadi.
Qo'shimcha ta'sirga ega bo'lgan sulfanilamidlar ro'yxatiga kiritilgan dorilar bilan birgalikda davolash mexanizmi sulfanilamidlardan farq qiladigan dorilar bilan to'ldiriladi.
Sulfanamid dorilarining metformin bilan kombinatsiyasi juda oqlangan, chunki ikkinchisi gormon insulin gormonining sekretsiyasiga ta'sir qilmaydi, ammo jigarning sezgirligini oshiradi, natijada sulfanilamidlarning shakarni pasaytiruvchi ta'siri kuchayadi.
Dori vositalarining o'xshash kombinatsiyasi 2-toifa diabetni davolashda juda muhimdir. Sulfa dorilarining alfa glyukosidaza inhibitörleri bilan birlashishi bilan ovqatdan keyin ingichka ichakdan kamroq glyukoza kelib chiqadi, shuning uchun postprandial glikemiya kamayadi.
Glitazon jigar va boshqa insulinga bog'liq to'qimalarning gormon-insulinga sezgirligini oshiradi, bu esa sulfanilamid bilan qo'zg'atilgan insulin sekretsiyasini kuchaytiradi. Agar sulfanilamidlar ro'yxatidagi dori-darmonlarni insulin bilan birlashtirishni ko'rib chiqsak, bu masalada shifokorlarning fikri noaniq.
Bir tomondan, insulinni buyurish kerak bo'lsa, uning organizmdagi zaxiralari tugab qolgan deb taxmin qilinadi, shuning uchun sulfanilamid preparatlari bilan keyingi davolash bema'nilikdir.
Shu bilan birga, agar hatto insulin sekretsiyasi bo'lgan bemor ozgina saqlanib qolsa, sulfanilamiddan foydalanishdan bosh tortsa, bu insulin dozasini yanada oshirishni talab qiladi.
Ushbu haqiqatni hisobga olgan holda, metabolizmni endogen insulin yordamida o'z-o'zini tartibga solish boshqa insulin terapiyasiga qaraganda ancha mukammaldir. Beta xujayralarning cheklangan ta'minoti mavjud bo'lsa ham, o'z-o'zini tartibga solishni e'tiborsiz qoldirish mantiqiy emas.
Rossiyada eng mashhur ikkinchi avlod sulfanilamid dorilar ro'yxati:
- glisidon;
- gliklazid MV;
- glipizid;
- glimepirid;
- glibenklamid.
Ko'rsatmalar
Sulfanilamidlarni qabul qilganda HbA1c darajasi 1-2% ichida pasayishi kerak. Sulfanilamid preparatlari, boshqa shakarni kamaytiradigan dorilar singari, glisemik nazorati past bo'lgan bemorlarda ko'rsatkichlari normal holatga yaqin bo'lgan bemorlarga (HbA1c 7%) nisbatan samaraliroqdir.
2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlar uchun eng mos keladigan sulfanilamid preparatlari, ular insulin ishlab chiqarishda sezilarli tanqislikka ega, ammo shunga qaramay, beta-hujayralardagi insulin do'konlari hali tugamagan va ular sulfanilamidlarni qo'zg'atishi uchun etarli.
Eng yaxshi natijaga ega bo'lgan bemorlarning toifalari ro'yxati:
- Qandli diabet 30 yildan keyin rivojlandi.
- Kasallikning davomiyligi 5 yildan kam.
- Ro'za giperglikemiyasi 17 mmol / L dan kam.
- Oddiy va ortiqcha vaznli bemorlar.
- Ovqatlanish mutaxassisi tavsiyalariga amal qilgan va yuqori jismoniy faolligi bo'lgan bemorlar.
- Mutlaq insulin etishmovchiligi bo'lgan bemorlar.
Birinchi turdagi 2-toifa diabetga chalingan bemorlarning to'rtdan bir qismi sulfanilamidlar bilan davolanishga javob bermaydilar. Ular uchun shakarni kamaytiradigan boshqa samarali dorilarni tanlash kerak.
Davolanishiga yaxshi javob bergan bemorlarning 3-4 foizi bir yil ichida sulfanilamidlarga sezuvchanligini yo'qotadi (taxifilaksi, ikkinchidan, chidamli).
Avvalo, bu beta hujayralar sekretsiyasining pasayishi va ortiqcha vazn (insulin qarshiligining ko'payishi) tufayli yuzaga keladi.
Davolanishning yomon natijalari nafaqat yuqoridagi sabablar, balki boshqa omillar bilan ham bog'liq bo'lishi mumkin:
- past jismoniy faollik;
- muvofiq emasligi
- stress
- davriy kasalliklar (qon tomir, yurak urishi, infektsiya);
- sulfanilamidlarning ta'sirini kamaytiradigan dorilarni tayinlash.
2-toifa diabet bilan kasallangan ba'zi bemorlarda sulfanilamidlar (glibenclamid) bilan davolanish paytida 1-toifa diabetdagi Somogi sindromiga o'xshash "pastadir sindromi" kuzatildi.
Glibenklamidni kam aniqlangan gipoglikemik ta'sirga ega dori bilan almashtirish (glimepirid) diabet kasalligi uchun kompensatsiya qilinadi.
Glibenclamidni qo'llash bilan tungi gipoglikemiya ushbu bemorlarda ertalabki giperglikemiyani keltirib chiqarishi mumkin, bu esa shifokorni preparatning dozasini maksimal darajaga ko'tarishga majbur qiladi. Va tunda gipoglikemiya og'irlashadi va diabet va ertalab va tushdan keyin dekompensatsiyalanishga olib keladi.
2-toifa diabet kasalligini sulfanilamid preparatlari bilan davolashda "looping sindromi" degani shu. Bugungi kunda metformin (biguanide) - birinchi tashxis qo'yilgan 2-toifa diabet uchun birinchi dori.
Sulfanilamidlar odatda ushbu preparat bilan davolanish muvaffaqiyatsizligi uchun buyuriladi. Agar bemorda metformin preparatlariga nisbatan murosasizlik bo'lsa yoki boshqa sabablarga ko'ra rad etsa, 2-toifa diabet kasalligidagi sulfanilamidlar bazal terapiya sifatida ishlatilishi mumkin.
Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar
Sulfanilamid preparatlari ularga yuqori sezuvchanlik, shuningdek koma bilan yoki ularsiz birga keladigan diabetik ketoatsidozda kontrendikedir. Agar ushbu holat 2-toifa diabet kasalligini sulfanilamidlar ro'yxatiga kiritilgan dorilar bilan davolash natijasida yuzaga kelgan bo'lsa, unda ular bekor qilinishi va DKA insulin buyurilishi kerak.
Ilmiy izlanishlarning yuqori standartlariga to'liq javob bermaydigan ba'zi klinik tadkikotlarda, sulfanilamidli terapiya yordamida rivojlangan yurak-qon tomir kasalliklaridan o'lim xavfi yuqori ekanligi aniqlandi.
Ammo britaniyalik olimlarning keng qamrovli tadqiqotida bu haqiqat tasdiqlanmadi. Shuning uchun, bugungi kunda sulfat dorilaridan kelib chiqqan yurak-qon tomir kasalliklari xavfi isbotlanmagan.
Muhim! Sulfanilamid terapiyasi bilan rivojlanishi mumkin bo'lgan eng jiddiy asorat gipoglikemiya va uning og'ir shakllari hisoblanadi. Shuning uchun bemorlarga ushbu holatning mumkinligi haqida maksimal darajada ma'lumot berish kerak!
Keksa va beta-blokerli bemorlarda gipoglikemiyani tashxislash qiyin. Sulfanilamidlarni qabul qilishda unga moyillik quyidagilar:
- Noto'g'ri ovqatlanish alomatlari bilan charchagan bemorlar.
- Gipofiz, adrenal yoki jigar etishmovchiligi bilan og'rigan bemorlar.
- Kaloriya iste'mol qilishning aniq cheklanishi bo'lgan bemorlar.
- Spirtli ichimliklarni iste'mol qilgandan keyin bemorlar.
- Qattiq jismoniy mashqdan keyin diabet bilan kasallangan odamlar.
Stress sharoitida, travma, infektsiya yoki jarrohlikdan so'ng, sulfanilamid preparatlari bilan glisemik nazoratni yo'qotishi mumkin. Bunday holda, hech bo'lmaganda vaqtinchalik chora sifatida qo'shimcha dozada insulin kerak bo'ladi. Ammo gipoglikemiya rivojlanishi xavfi, shuningdek gipoglikemik koma paydo bo'lishi xavfi ortadi.
